Lionel Messi ha tenido la oportunidad de enfrentarse a equipos mexicanos en cuatro ocasiones a lo largo de su carrera. Con su próximo debut en su nuevo club, el Inter de Miami, podría enfrentarse a un equipo mexicano por quinta vez. La primera vez que Messi se enfrentó a un club mexicano fue en 2006, en un partido ante el América cuando ingresó como suplente en un encuentro dominado por el Barcelona, que finalmente se llevó la victoria 4-1.
Tres años después, Messi volvió a encontrarse con otro equipo mexicano, esta vez se enfrentó a las Chivas en Estados Unidos. En este encuentro, Messi fue titular y el marcador terminó 1-1, con goles de Javier "Chicharito" Hernández para el Guadalajara y Bojan Krkic para el Barcelona.
En el mismo año, tuvo su primer enfrentamiento oficial contra un equipo mexicano en el Mundial de Clubes, enfrentándose al Atlante en las semifinales. Aunque el Atlante se adelantó sorprendentemente con un gol de Guillermo Rojas, el Barcelona logró darle vuelta al marcador con goles de Busquets, Pedro y Lionel Messi, finalizando el encuentro 3-1 a favor del Barcelona.
El último enfrentamiento se dio en 2014 cuando el León visitó al Barcelona para disputar el Trofeo Joan Gamper en un homenaje a Rafa Márquez, quien jugaba para el equipo mexicano. Messi marcó el primer gol del partido, encaminando a su equipo hacia una contundente victoria por 6-0. Ahora, parece que el quinto equipo mexicano que Messi enfrentará en su carrera será Cruz Azul, siendo este el primero sin defender la camiseta del Barcelona.
